12 år i høstakken, et laboratorium finder 1 nål for at redde mange liv
12 år i høstakken, et laboratorium finder 1 nål for at redde mange liv
Anonim

En vigtig godbid at vide om at forske i sjældne sygdomme: Find det ene gen, der ikke fungerer, som naturen havde til hensigt, og det kan føre til årsagerne til, at andre, ikke så sjældne sygdomme udvikler sig.

Et godt eksempel er statinet, det allestedsnærværende, alle-ved-hvad-det-bruges-til stof. Hvis arterierne ikke holdes rene for plak, så blodet kan strømme uafbrudt til hjertet, følger sygdom og ofte død: 25 % af alle dødsfald i industrialiserede lande kan skyldes koronar hjertesygdom. Statins udvikling stammede fra forskning påbegyndt i 1970'erne i familiær hyperlipidæmi, ikke ligefrem et husstandsbegreb. Det definerer arvelige, høje niveauer af det dårlige kolesterol.

Denne opdagelse kom før genomet blev kortlagt, før bemærkelsesværdige enheder kunne finde ud af, hvilket gen der gik galt i et sygt individ, og før folk med det samme forkerte gen kunne lægge deres navne ind i et register designet til dem, så forskerne lettere kunne finde dem.

"Dette er ofte tilfældet," sagde Dan Kastner, MD, PhD, dette års modtager af Crafoord-prisen 2021 for sin opdagelse af sjældne, autoinflammatoriske sygdomme. "Find ud af en sjælden sygdom, der sætter dig på en vigtig vej i menneskelig biologi, og find derefter andre måder, den vej kan udnyttes eller moduleres under mere almindelige tilstande."

Denne vedholdende, men tålmodige, velansete forsker, som også er videnskabelig direktør for National Human Genome Research Institute, kan tale med denne forskningsstrategi. I sine næsten fire årtier på NIH fandt han og hans team mange af grundlaget for disse autoinflammatoriske sygdomme: sjældne (1 ud af 200.000 tilfælde eller færre) sygdomme, hvis oprindelse er i det medfødte immunsystem - det system, vi alle er født med. (Coronavirus-vaccinerne er rettet mod det adaptive immunsystem.)

Fra slutningen af ​​1980'erne brugte hans gruppe omkring 12 år på at finde ét gen, kilden til familiær middelhavsfeber. Mennesker med denne tilstand har on-and-off mavesmerter, ledbetændelse, udslæt, ømme muskler og tilbagevendende feber.

Disse forskere havde intet genomkort, ingen bemærkelsesværdige enheder. Men da det gen, der aktiverer IL-1, blev identificeret, kom der hurtigt en behandling – for det lå allerede på hylden.

Andre opdagelser fulgte snart, herunder en mutation i receptoren for tumornekrosefaktor, et andet inflammationsassocieret molekyle. Sygdommen forbundet med denne mutation kaldes TRAPS. En sygdom, der starter i barndommen, den har symptomer, der ligner familiær middelhavsfeber; begge sygdomme kan dræbe.

Siden 1999 har mere end 50 sygdomme, hvis oprindelse spores til et problematisk gen, passet ind under paraplybegrebet autoinflammatorisk sygdom. (I øvrigt afgør de samme personer, der bestemmer Nobelpriserne, også vinderen af ​​Crafoord-priserne.)

Mennesker med autoinflammatoriske sygdomme kan arve lidelsen fra deres forældre, eller mutationen kan ske, fordi for blot ét eksempel personens DNA blev beskadiget, så et molekyle designet til at sende en besked til en celle ender med at sende en forkert og normalt invaliderende, besked.

For Kastner-gruppen har IL-1, eller interleukin-1, så at sige været under lup i årevis. IL-1 er et cytokin, som kan være meget godt til at producere den betændelse, der er nødvendig for at kontrollere infektion, og meget dårligt, når det er ude af kontrol. (Tænk Covid cytokin storm.) TNF har også været et mål, og med tiden har Kastner-gruppen tilføjet endnu et cytokin kaldet IL-6 til listen. IL-6-hæmmermedicin som tocilizumab hjælper mennesker med leddegigt. Disse sygdomme angriber alle led og væv. (Tocilizumab bliver nu brugt til visse Covid-19 patienter.)

"Mange af de sygdomme, vi har arbejdet på, involverer på en eller anden måde en mutation for at regulere … eller på en eller anden måde har en indvirkning på IL-1, TNF og IL-6."

I naturen virker intet molekyle af sig selv. Så det er ikke kun at kontrollere IL-1 eller IL-6; det er at finde et hvilket som helst molekyle eller molekyler, der er ansvarlige for at fortælle dette særlige cytokin at gå galt.

Dr. Kastner lyser op, når han diskuterer "det mest dramatiske" af sit laboratoriums fund, og hvad der fulgte.

Neonatal debut multisystem inflammatorisk sygdom, eller NOMID, havde engang en frygtelig prognose, sagde Dr. Kastner. Mutationen er i et gen kaldet NLRP3, som regulerer det altafgørende cytokin IL-1.

"Fra fødslen har disse børn feber, nældefeber som hududslæt, aseptisk meningitis [betændelse i væsken og membraner i hjernen og rygmarven, hvis kilde hverken er bakteriel eller viral] - de har bare spontan betændelse. De kan have betændelse i øjnene og de indre ører,” sagde Dr. Kastner, hvis Zoom-baggrund er en sød bjørn, der hænger på et træ, der voksede i Alaska.

Al denne betændelse kan forårsage blindhed, døvhed og intellektuelle handicap.”Mange børn døde i voksenalderen eller blev institutionaliserede. Prognosen var forfærdelig."

Efter at have fundet mutationen fandt de 18 personer med NOMID for at teste et eksisterende lægemiddel kaldet anakinra, en IL-1-hæmmer. "Vi havde en hypotese om, at en IL-1-hæmmer kunne hjælpe. Klinikeren og jeg skrev en klinisk protokol for at teste anakinra hos disse børn." Dette arbejde fandt sted i begyndelsen af ​​2000'erne.

"Det var som et mirakel," sagde han. "I løbet af et par dage forsvandt feberen, de bikube-lignende hududslæt forsvandt… Vi overvågede inflammationen ved [magnetisk resonansbilleddannelse.] Inden for 3 måneder forsvandt betændelsen i hjernen."

Denne opdagelse havde lidt hjælp fra nogle mystiske kræfter. Samtidig med at Kastner-laboratoriet arbejdede på NOMID, havde et andet laboratorium fundet det fejlagtige gen, NLRP3, for en anden autoinflammatorisk sygdom kaldet Muckle-Wells - en mildere form for NOMID, sagde Dr. Kastner. Samtidig blev en patient med denne sygdom henvist til Dr. Kastner. Samtidig arbejdede to praktikanter med to patienter med lignende symptomer.

Og – på samme tid – havde en besøgende fra Argentina lige tilfældigvis to DNA-prøver af NOMID, "med en chance for, at nogen måske studerer [NOMID]." Mutationerne blev fundet i hver person.

Bemærkelsesværdigt har disse sygdomme også en miljømæssig komponent: mennesker med familiær middelhavsfeber vil ofte have opblussen under stress. Og afhængigt af, hvor personen med FMF bor, kan eller måske ikke udvikle det, der kaldes amyloidose. Amyloid er i det væsentlige biproduktet af betændelse, der akkumuleres i forskellige organer. I tilfældet med FMF er det nyrerne. Uden ordentlig behandling vil disse patienter dø. Men patienter, der er flyttet fra deres land nær Middelhavet - Italien, Tyrkiet og så videre - til et mere industrialiseret land, vil de muligvis ikke udvikle denne tilstand, sagde Dr. Kastner.

"Der er miljøinteraktion selv for et enkelt gen", sagde Dr. Kastner.

Om et par måneder planlægger Dr. Kastner at trække sig tilbage fra sin stilling som seniordirektør og genindtræde i laboratoriet og klinikken på fuld tid. Klinikken på NIH har 3.000 patienter, hvoraf en tredjedel har en diagnose. Han vil også bruge mere tid i laboratoriet.

I det sidste årti har Kastner-teamet studeret Behçets sygdom. Mennesker med denne sygdom har konstant betændelse i blodkar, smertefulde sår i munden og kønsorganerne, gigt og betændelse i øjnene, som kan føre til blindhed. Det er fremtrædende blandt folk, der bor i Mellemøsten -- Tyrkiet, Israel og så videre -- ind i Kina. Dr. Kastner sagde, at en fælles genom-kortlægningsundersøgelse mellem hans laboratorium og kolleger i Tyrkiet fandt et vigtigt antiinflammatorisk cytokin kaldet IL-10. Dem med Behçet's havde en anden form for dette cytokin, der ændrede på dets anti-inflammatoriske virkninger.

Han kan lide at arbejde med patienter, hvilket han siger er "meget glædeligt." Og han kan lide at finde de genetiske fejl.

"Dna-replikationens fejlbarhed i ekspanderende populationer … er blot en kontinuerlig kilde til flere genetiske sygdomme, der er til for at blive løst. Der er ingen ende i sigte. Der vil være masser at arbejde på.”

Populær af emne.