Scripps Forskere viser, hvordan skift i temperatur primært immunrespons
Scripps Forskere viser, hvordan skift i temperatur primært immunrespons
Anonim

Forskere ved Scripps Research Institute har fundet et temperaturfølende protein i immunceller, der, når det udløses, tillader calcium at hælde ind og aktivere en immunreaktion. Denne proces kan forekomme, når temperaturen stiger, såsom under feber, eller når den falder - såsom når immunceller "kaldes" fra kroppens varme indre til et skadested på køligere hud.

Undersøgelsen, der for nylig blev offentliggjort online forud for tryk af Nature Chemical Biology, er den første til at finde en sådan sensor i immunceller specifikt i T-lymfocytterne, der spiller en central rolle i aktiveringen af ​​dræberimmunceller. Proteinet, STIM1, tidligere kendt som en endoplasmatisk retikulum (ER) calciumsensor, var blevet anset for at være vigtig i immunfunktionen, og nu viser forskerne, at det også er en temperatursensor.

"Temperaturen har en dybtgående effekt på alle biologiske processer, herunder immunresponser, men overraskende lidt er kendt om molekyler i immunceller, der fornemmer temperatursigtninger," sagde undersøgelsens hovedforsker, Scripps forskningsprofessor Ardem Patapoutian. "Her viser vi, at STIM1 registrerer temperatur og har en dyb indvirkning på immunceller."

Dette er den anden familie af termosensationsmolekyler, som Patapoutian-laboratoriet har afsløret. Holdet har isoleret og karakteriseret tre ud af seks medlemmer af transient receptor potential (TRP) familie af ionkanaler - de såkaldte thermoTRP'er. "Disse proteiner oversætter temperatur, som er en fysisk stimulus, til kemiske signalioner, der strømmer ind i celler," sagde Patapoutian.

"ThermoTRP'er fungerer hovedsageligt i specialiserede sensoriske neuroner, der videregiver information om miljøtemperatur til hjernen."

I denne undersøgelse henvendte forskerne sig til immunceller for at lede efter temperatursensorer. "Immunceller kan opleve dramatiske temperaturændringer under enten normale eller patofysiologiske forhold," sagde førsteforfatter Bailong Xiao, en forskningsmedarbejder i Patapoutian-laboratoriet. "Temperaturen falder markant, når f.eks. immunceller bevæger sig fra miltens 37 grader Celsius temperatur til huden, hvor den normalt er 33 grader. Under feber kan kernekropstemperaturen stige til 41 grader." Forskere har i årtier diskuteret, om feber er gavnligt for immunsystemet. Forskerne mener, at identifikation af en molekylær temperatursensor i immunceller giver en ny mulighed for at løse sådanne spørgsmål mekanistisk.

Forskerholdet, som omfattede Bertrand Coste og Jayanti Mathur, også fra det patapoutiske laboratorium, fandt ud af, at STIM1 kan aktiveres af varme med en høj grad af temperaturfølsomhed. Både STIM1 og et plasmamembran poredannende protein kendt som Orai1 er for nylig blevet identificeret som essentielle komponenter i den såkaldte calcium release activated calcium (CRAC) kanal. Men STIM1 havde ikke været kendt for at være varmefølsomt indtil denne forskning, ifølge Xiao.

Processen foregår således: STIM1-proteiner er placeret på ER, som er organellen, der opbevarer calcium inde i cellen. Når en pludselig ændring i temperatur opstår, klynger STIM1-proteiner sammen og translokerer tæt på plasmamembranen. Der kan disse klynger så aktivere Orai1, hvilket fører til åbning af kanalporen og en tilstrømning af calcium for at aktivere cellen. Calcium er essentielt for en række cellulære funktioner, og i immunceller aktiverer en vedvarende tilstrømning af calcium til disse celler genekspression og celleproliferation. Det tænder for immuncellen, sagde Xiao.

Funktionen af ​​STIM1 og Orai1 var allerede kendt for at være kritisk for immunfunktionen, sagde Xiao. Mutationer i gener, der koder for et af proteinerne, fører til udvikling af alvorlig kombineret immundefekt (SCID), den såkaldte "bobledrengs"-sygdom, karakteriseret ved et fuldstændigt fravær af immunitet.

I betragtning af det relativt brede udtryksmønster af STIM1, foreslår forskerne, at STIM1 også kan fungere som en temperatursensor i andre væv ud over immunsystemet, herunder hud, hjerne, skeletmuskulatur og endda i blodplader, som alle kan opleve moderat men betydelige temperaturændringer. For eksempel kan temperaturinduceret STIM1-medieret calciumtilstrømning hjælpe muskelceller med at ombygge efter træning, forklarede Xiao. "Vi ved, at calcium er meget vigtigt for skeletmusklernes fysiologi og ombygning. Temperaturen kan stige i skeletmusklerne, når de trænes."

Det samme princip kan virke i blodplader, hvor STIM1 også findes og spiller vigtige roller, sagde han. Når blodplader bevæger sig til hudoverfladen for at reparere et snit, kan ændringen i temperatur aktivere STIM1, som kan bidrage til blodpladeaktivering, hvilket resulterer i dannelse af en blodprop, sagde Xiao.

Mens sansning af temperatur er afgørende for overlevelse og effektiv metabolisme, er det endnu ikke klart, om og hvordan disse resultater kan oversættes klinisk, sagde Patapoutian. "Det er for tidligt at komme med forudsigelser om implikationerne af disse fund, men STIM1 og Orai1 er af interesse for medicinalindustrien på grund af deres rolle i immundefekt."

Populær af emne.