Medusa-struktur af genregulerende netværk: Dominans af transkriptionsfaktorer i cancerundertyper
Medusa-struktur af genregulerende netværk: Dominans af transkriptionsfaktorer i cancerundertyper
Anonim

I løbet af de sidste årtier har forskere, der søger at forstå molekylære mekanismer, der ligger til grund for forskellige sygdomme, især kræft, draget fordel af DNA-mikroarrays til at udspørge vævsprøver fra patienter for ekspressionsstatus for tusindvis af gener på én gang. Tilsammen udgør en sådan genekspressionsstatus for hvert gen i genomet, målt som niveauet af deres transkripter, genekspressionsprofilen. Da hvert af de titusindvis af gener kan slås til eller fra, indeholder en genekspressionsprofil kompleks information, der ligner en enorm stregkode med titusindvis af cifre for hver prøve. Mens mikroarray-data oprindeligt blev brugt af genjægere til at identificere nye gener, såsom dem, der kun er aktive i prøver af bestemte kræftvæv, har forskere senere lært at anvende sofistikerede beregningsværktøjer til at klassificere disse stregkoder i undergrupper og finde undergruppespecifikke signaturer. I kræftforskning kan en sådan statistisk analyse af genekspressionsmønstre tjene til at identificere nye kræftundertyper og hjælpe med at klassificere patienter mere præcist. Der er dog kun så meget, som en sådan brute force beregningsmønstergenkendelse kan tilbyde. Biologer vil også gerne forstå: Hvor kommer det særlige genekspressionsmønster fra? Hvordan ved cellen, hvordan man "skriver" den lange stregkode, der definerer ekspressionsniveauet af gen efter gen, på tværs af titusindvis af gener, på en sådan pålidelig måde at kode celletyper og cancercellefænotyper? Selvom det ikke ofte bliver spurgt af beregningsbiologer, der bruger statistisk analyse til at udtrække information, er dette et centralt og grundlæggende biologisk spørgsmål.

Et team af forskere ved Harvard Medical School's Children's Hospital ledet af Sui Huang (som nu er ved University of Calgary) har analyseret genekspressionsprofiler med netop dette spørgsmål i tankerne. I arbejdet offentliggjort i maj 2011-udgaven af ​​Experimental Biology and Medicine tilbyder Dr. Huang og hans elever, Guo, Feng og Trivedi, et første skridt mod at forstå kilden til det stabile mønster af genekspressionsprofiler ved at teste, om genekspressionsprofiler er faktisk etableret af et genregulerende netværk, der har strukturen som en "medusa", med et kommando- og kontrol-"hoved" og en slaveret periferi, som foreslået af teoretikere.

"Vi har en tendens til at tage genekspressionsprofiler for givet - ligesom retsmedicineren ser på fingeraftryk uden nogensinde at spørge, hvordan de produceres i udviklingen", siger Dr. Huang. Et gens ekspression reguleres af bestemte typer proteiner, transkriptionsfaktorerne (TF'er), som der er omkring 2000 af i det menneskelige genom. Hele genekspressionsprofilen, de titusind-cifrede stregkoder, bestemmes naturligvis af den kollektive aktivitet af disse TF'er. Da de også styrer ekspressionen af ​​hinanden, danner denne undergruppe af TF-gener et "kernenetværk" af gensidig regulering. Derudover skal de også kontrollere cellens "ikke-transkriptionsfaktor"-arbejdshesteproteiner, såsom cytoskeletproteiner eller metaboliske enzymer, som også reguleres af TF'er (som alle gener), men som ikke regulerer ekspressionen af ​​andre gener. I dette elementære billede ville mønsteret af genekspressionsstregkoden i det væsentlige blive bestemt af kernenetværket, som repræsenterer medusa-hovedet og kontrollerer de perifere, regulerede, men ikke-regulerende gener, medusa-armene (tentakler)

Hvis hele genekspressionsprofilen, stregkoden, der karakteriserer fænotypen af ​​celletyper, kontrolleres af kernen af ​​nogle få tusinde gener i stedet for hele genomet af titusindvis af gener, ville dette, som Dr. Huang forklarer, have praktiske konsekvenser ud over teoretisk biologi, for det ville lette genekspressionsmønster baseret sygdomskarakterisering og diagnose ved at tillade effektiv beregning fokuseret på den regulatoriske kerne."

Huangs team har nu brugt et sæt genekspressionsprofiler af lungekræftvæv fra en gruppe patienter for at vise, at ekspressionsmønstrene stemmer overens med et medusa-netværk. De fandt ved hjælp af forskellige statistiske tests, at i stedet for hele sættet på næsten 10.000 gener, der var tilgængelige på DNA-mikroarrays, var mindre end tusinde transskriptionsfaktorgener tilstrækkelige til at klassificere patientens lungekræftprøver i henhold til de diagnosticerede kræfttyper. Undergruppen af ​​et par hundrede TF'er fungerede lige så godt eller bedre end sættet af næsten 10.000 gener, der repræsenterer meget af genomet. Effekten fortsatte efter korrektion for gennummer og ekspressionsniveauer. Omvendt fungerede metaboliske gener, som ville svare til de underordnede arme af medusaen, og som derfor skulle have minimal indflydelse på genekspressionsprofilen, dårligst i den samme sammenligning. Interessant nok fandt Huang og hans gruppe også ud af, at mikroRNA'er, en klasse af regulatoriske transkriptioner, der ikke koder for proteiner, men som indeholder nukleotidsekvenser, der er komplementære til proteinkodende transkripter, der tillader dem at målrette specifikt mod sidstnævnte og forhindre translation til proteiner, var endnu mere kraftfulde end transskriptionsfaktorer. Da miRNA'er er en del af den regulatoriske kerne, var dette ikke helt overraskende. Men hvorfor klarede de sig så meget bedre end transskriptionsfaktorer? Som Huang forklarer, fortsætter med at tegne analogien af ​​molekylær regulering til beregning af genekspressionsmønstre, mikroRNA'er fungerer som "kanaliserende boolske funktioner" af netværk - en gammel idé, som først blev foreslået af Stuart Kauffman i 1970'erne. MikroRNA'er tilsidesætter gennem deres handling på post-transkriptionelt niveau input fra andre regulatorer. Deres forekomst undertrykker det, der i netværksteori kaldes kaotisk dynamik og tillader netværket at producere flere stabile genekspressionsmønstre, der er i stand til selvorganisering, såkaldte attraktortilstande. Sameksistensen af ​​mange sådanne stabile attraktortilstande er selve grundlaget for multicellularitet og for cancer, eftersom disse cellefænotyper har distinkte stabile genekspressionsprofiler. Måske er det ikke tilfældigt, at mikroRNA'er dukkede op i evolutionen, da genregulerende netværk blev meget komplekse og lige før fremkomsten af ​​multicellulære organismer.

Dr. Steven Goodman, chefredaktør for Experimental Biology and Medicine, sagde: "Arbejdet udført af Huang og kolleger, der understøtter Medusa-netværkets organiserende rolle, tyder på, at fortolkning af genekspressionsprofiler kan udføres i sammenhæng med vores øgede forståelse af forholdet mellem udtryksprofilen og det underliggende netværk".

Populær af emne.